Prof. Rafał Płoski: Rewolucją będzie rozwój metod leczenia polegających na możliwości naprawy genomów
20 lat temu po raz pierwszy odczytano ludzki genom. - Przełomem było opracowanie metod modyfikacji genomu. Nie można wykluczyć, że za parę lat będą tabletki, zastrzyk, który się wstrzyknie raz, czy nawet coś wziewnego, co można rozpylić i stosować jako broń, co takie zmiany w genomie będzie wprowadzało. Po cichutku, bez widocznych objawów u człowieka. Kiedyś to było czyste science fiction, a teraz staje się całkiem możliwe – mówi prof. Rafał Płoski, genetyk.
25 kwietnia minęło 20 lat od ukończenia projektu odczytania po raz pierwszy ludzkiego genomu. Co to tak naprawdę znaczy dla nauki, dla medycyny?
Niewątpliwie jest to wielkie osiągnięcie. Oznacza poznanie, choć nie do końca zrozumienie, podstaw ludzkiego organizmu. Z jednej strony była to i rewolucja, i rewelacja, ale z drugiej strony – bo i takie głosy są – nie do końca spełniły się oczekiwania, jakie 20 lat temu wiązano z tym odkryciem.
Ale przyniosło ono korzyści dla medycyny. Jakie?
Korzyści poznania genomu trzeba omawiać razem z innym zdarzeniem, które równolegle miało miejsce. A mianowicie, z rozwojem technologii, która pozwoliła ten genom sekwencjonować nie tylko w ramach tego wielkiego projektu, o którym pani wspomniała. To był projekt, który trwał ponad dziesięć lat, kosztował miliardy dolarów i rzeczywiście zakończył się powodzeniem, ale równolegle dokonała się rewolucja, która z dnia na dzień ułatwiła sekwencjonowanie. Dzięki temu nastąpił przełom w diagnostyce, przede wszystkim diagnostyce chorób rzadkich oraz w onkogenetyce – w poznawaniu podłoża nowotworów. To są te dwie dziedziny, gdzie sekwencja genomu razem z metodami, które pozwalają ten genom oceniać u pacjentów, doprowadziły do rewolucji diagnostycznej. W onkologii te możliwości diagnostyczne powoli przekładają się też na postępy w terapii. Nie nazywałbym tego rewolucją, a jeśli już, to pełzającą, bo mozolnie opracowywane są nowe leki, których użycie i działanie zależy od zmian genetycznych. Nie jest więc tak, że, kolokwialnie mówiąc, rozbiliśmy bank i poznając genom, rozwiązaliśmy wszystkie problemy. Jest ich być może więcej, niż myśleliśmy wcześniej. Bez wątpienia jednak do przełomu doszło.
Jak rozumieć pojęcie ludzkiego genomu?
Jest to pełen zbiór informacji genetycznych zawartych w DNA, które znajdują się w naszych komórkach, steruje powstawaniem organizmu człowieka i determinuje to, kim jesteśmy. Określa on takie cechy jak kolor włosów i oczu, grupę krwi, skłonności do chorób i wiele innych. Są one dziedziczone od rodziców, choć pewne zmiany mogą zachodzić niezależnie od tego, co mają rodzice. Środowisko też ma tu swój wpływ i nie można go lekceważyć. Oddzielnym zagadnieniem jest docenione w ostatnich latach, szczególnie w genetyce medycznej, zjawisko mutacji de novo. To rodzaj mutacji genetycznej, która pojawia się u dziecka, a nie jest dziedziczona po żadnym z rodziców. Poznanie genomu uświadomiło, że takie warianty również istnieją i bywają one istotne, jeśli chodzi na przykład o predyspozycje do pewnych chorób rzadkich.
Tu mi Pan przypomniał, że ubiegłoroczny Nobel, którego otrzymał Svante Pääbo również dotyczył sekwencjonowania pełnego genomu, tyle, że neandertalskiego. Okazało się, że mamy w sobie również unikalne geny neandertalskie. Dlaczego to jest tak ważne, że aż zasługiwało na Nagrodę Nobla?
Pääbo wykazał, że neandertalczycy przekazali współczesnym ludziom trochę swojego DNA. Ten procent bywa różny u różnych osób, w różnych populacjach, ale te geny funkcjonują. Należą do nich np. pewne geny immunologiczne – być może mamy jakiś rodzaj odporności immunologicznej pochodzącej od neandertalczyka. Ale było to przekazanie niejako poziome – nie wynikające ze wspólnego pnia, tylko z krzyżowania się osobników, a przynajmniej Pääbo tak proponuje. Dokonania Pääbo, przede wszystkim techniczne, są niezaprzeczalne, ale szczerze mówiąc, wkład w medycynę współczesną, w porównaniu z większością Nagród Nobla, wydaje mi się umiarkowany.
Wróćmy więc do tych korzyści dla medycyny – co się wydarzyło przez ostatnie 20 lat dzięki temu, że doszło do odczytania ludzkiego genomu?
Gdyby była możliwość sekwencjonowania, a nie byłoby genomu referencyjnego, to dalej bylibyśmy w lesie. Mam tu na myśli wersję sekwencji genomu naszego gatunku, która jest uznawana za standard lub wzorzec dla analiz innych osobników tego samego gatunku. Trzeba wiedzieć, czego się spodziewać, co jest prawidłowym wariantem po to, by przy badaniu nieprawidłowej tkanki wychwycić to, co potencjalnie odpowiada za chorobę.
Leczenie nowotworów dziś odbywa się za pomocą terapii celowanych. Właśnie dzięki sekwencjonowaniu?
Tak, sekwencjonowanie genomu lub jego fragmentów jest kluczowe dla terapii celowanej w leczeniu nowotworów. Pozwala ono na identyfikację określonych defektów genetycznych w DNA guza i dobór leków, które są skuteczne w leczeniu pacjentów z danymi mutacjami genetycznymi. Jednakże, nadal jest wiele pracy do zrobienia, aby sekwencjonowanie genomu stało się standardowym podejściem w onkologii. Wiele klinik i szpitali onkologicznych sekwencjonuje DNA nowotworów, ale to nie jest jeszcze praktyka powszechna. Dodatkowo, nie we wszystkich nowotworach wiedza genetyczna jest tak samo równie użyteczna. Wciąż trwają badania nad lepszym zrozumieniem, jak zaburzenia genetyczne wpływają na wzrost nowotworów i jak najlepiej leczyć pacjentów z określonymi mutacjami.
Uważa Pan, że sekwencjonowanie genomu powinno być tak samo standardowym badaniem, jak badania przesiewowe? Do tego dąży medycyna?
Sekwencjonowanie genomu czy jego dużych części, gdzie można znaleźć najwięcej defektów, np. eksomu, czyli sumy tych części genów, o których najwięcej wiemy, ma swoje miejsce w medycynie. Zgodne jest z wytycznymi międzynarodowych towarzystw, że sekwencjonowanie genomu czy eksomu powinno mieć miejsce w każdym przypadku przewlekłej choroby u dziecka o niewyjaśnionej przyczynie, zwłaszcza przy jej wczesnym początku . Jeżeli dziecko choruje i choroba nie mija, mamy poczucie, że nie wiadomo, co się dzieje, to absolutnie powinno być szybko wykonane badanie genomu czy eksomu. Nie ma dyskusji; jest to właściwe zarówno pod względem medycznym jak i ekonomicznym, bo nie tylko przyspiesza diagnozę i leczenie u pacjenta, ale też oszczędza środki w służbie zdrowia. Są środowiska, które postulują, że powinno się sekwencjonować nie tylko chore, ale wszystkie dzieci. W Anglii, w Ameryce pilotaże są w toku. Ale zdania są podzielone.
Jakie jest tu Pana zdanie?
Moim zdaniem, sekwencjonowanie genomu powinno być rozważane w przypadku przewlekłych chorób u dzieci, zwłaszcza gdy choroba jest niewyjaśniona, i wtedy, gdy istnieją wyraźne wskazania kliniczne do tego badania. Sekwencjonowanie genomu może dostarczyć cennych informacji, które mogą pomóc w diagnozie i leczeniu chorób genetycznych, ale należy również pamiętać o potencjalnych ryzykach i kosztach. Ostatecznie decyzja o wykonaniu sekwencjonowania genomu powinna być podejmowana indywidualnie dla każdego pacjenta, z uwzględnieniem jego historii choroby, objawów i cech genetycznych.
O to właśnie chciałam zapytać – czy sekwencjonowanie genomu może pomóc w zapobieganiu chorobom i czy można wykorzystywać tę wiedzę w prewencji chorób u osób zdrowych?
Jeśli chodzi o geny predysponujące do nowotworów – to zdecydowanie tak. Tu sprawa jest jasna; są ludzie, którzy mają dosyć silną predyspozycję dziedziczną do nowotworów. Broń Boże, nie są to wszyscy, którzy na nowotwór chorują, jest to mniejsza część, może 5-10 procent. Ale są tacy ludzie i dla nich już dziś poznanie tej predyspozycji jest istotne, bo można wcześniej wykryć i usunąć nowotwór. To rzeczywiście przekłada się na pożytek dla pacjenta. Ale tych genów jest kilkanaście, albo kilkadziesiąt, a nie 23 tysiące, bo tyle genów ma człowiek, pytanie więc, czy rzeczywiście trzeba sekwencjonować cały genom, aby wydobyć informację o tej predyspozycji. Jeśli chodzi o przewidywanie innych chorób, to niestety w chwili obecnej wciąż jeszcze nie mamy takiej sytuacji, abyśmy mogli w sposób użyteczny i jednoznaczny te ryzyka określać na dużą skalę. Badania trwają cały czas, ale wyniki wciąż jeszcze nie są jednoznaczne. Być może sekwencja genomowa wytworzona dzisiaj może posłużyć do czegoś konkretnego dopiero w przyszłości, za 5 albo 10 lat.
Dziś popularność zdobywa epigenetyka – nowa dziedzina nauki, która wskazuje, że dziedziczenie genów nie musi nas determinować, sami możemy zmieniać swój genom i że, ogólnie mówiąc, dzięki odpowiedniemu stylowi życia możemy przedłużać telomery, które znajdują się na zakończeniach chromosomów i w ten sposób przedłużać życie. Jakie jest Pana zdanie na temat epigenetyki?
Epigenetyka wiąże się z wpływem środowiska; wiadomo, że genom stanowi podstawę tego, czym jesteśmy, ale ta podstawa jest modyfikowana przez środowisko. Wzrost zależy od genów, ale jeśli ktoś będzie mało jadł, to nie urośnie. Cały czas jesteśmy w interakcji ze środowiskiem: czynniki dietetyczne, toksyczne, mikrobiologiczne, bakterie, wirusy, alergeny – wszystko to nas wciąż atakuje, wpływa na nasz organizm i go modyfikuje. Jednym ze sposobów, w którym wpływy środowiska oddziałują na organizm to mechanizmy epigenetyczne. Polegają one na tym, że nie zmienia się sekwencja genomu, ale jest on modyfikowany. Porównać to można do książki, w której są litery i zdania. Ale możemy pewne zdania podkreślić, a pewne zamazać, wygumkować czy zredagować. Tekst nadal jest na tej stronie, ale może wyglądać zupełnie inaczej, inaczej można go przedstawić.
W internecie popularność zdobywają też strony, które oferują zbadanie DNA i można się dowiedzieć, skąd pochodzimy – na przykład, ile mamy w sobie genów z Europy Wschodniej, ile z Bałkanów, czy Afryki. Czy wysyłanie swoich próbek DNA, dzielenie się z nieznaną firmą swoją informacją genetyczną jest bezpieczne, czy może być zagrożeniem?
Niestety, może być zagrożeniem. Był okres, kiedy tego rodzaju działalność była szeroka i zupełnie nieregulowana. Okazała się niesłychanie pomocna na przykład w kryminalistyce. Mając próbkę DNA z miejsca przestępstwa, sprytni policjanci z Ameryki posłali taką próbkę do firmy, która ustala pochodzenie, ale też wskazuje potencjalnych krewnych. W ten sposób wpadli na trop mordercy. Ale wymiar sprawiedliwości nie jest nieomylny, więc istnieje ryzyko, że efekty tego mogą być dla kogoś katastrofalne. Osobiście nie jestem entuzjastą wysyłania swojego DNA na prawo i lewo, nie uwzględniając już i takiej możliwości, że takie próbki mogą być traktowane przez firmy w sposób nieetyczny – mogą robić coś, o czym nie informują dawców. Były precedensy, że ludziom płacono za pobieranie od nich próbek DNA, bo ktoś miał w tym interes, ale on wcale nie musiał być zgodny z interesem danego człowieka. Nasze DNA niesie informację o wielu rzeczach, na przykład o zgodności transplantacyjnej. Można sobie wyobrazić scenariusze, gdzie poszukuje się ludzi zgodnych pod względem genów transplantacyjnych po to, by w niekoniecznie legalny sposób pozyskać od nich materiał do przeszczepu. To scenariusze jak z horrorów, ale są one jak najbardziej realne i możliwe. Zatem to nie przypadek, że DNA człowieka ustawowo traktowane jest jako dane osobowe; jest poufną informacją.
Wraz z postępem w genetyce pojawiły się kontrowersje związane z etyką badań nad genomem człowieka. Jakie są największe Pana zdaniem wyzwania etyczne, z którymi naukowcy pracujący w tej dziedzinie muszą się mierzyć?
Absolutnie największym wyzwaniem etycznym jest modyfikacja genomu, czyli działanie mające na celu jego zmianę i to zmianę dziedziczną. Nie chodzi więc o zmianę w guzie nowotworowym, na którego działamy, zabijamy guza i możemy powiedzieć, że jego genom też jest niszczony czy zmieniany. Tu nie ma kontrowersji. Ale kontrowersje są wtedy, kiedy mamy zmienić coś, co będzie potem dziedziczone.
Ten przykład z rodzicami, którzy chcą mieć dziecko o niebieskich oczach, blond włosach i IQ 140 będzie tu adekwatny?
Tu chyba każdy rozumie, że to jest bez sensu, ale jeśli chodzi na przykład o choroby – to chciałoby się je usunąć, wyleczyć. Tylko granica jest płynna. Są warianty, które jednoznacznie powodują choroby, ale są też warianty, które powodują choroby czasami; jest cała skala siły efektu. Są warianty, które zawsze spowodują ciężką chorobę i w tych przypadkach trzeba je leczyć wszelkimi metodami. Ale są też warianty, które mogą spowodować chorobę w 50 procentach, w 40 czy 30, albo 0,5 procenta. Gdzie postawić granicę, że w tej sytuacji już ingerować nie trzeba? Warianty, które powodują choroby w małym procencie przypadków często istnieją dlatego, że robią też coś dobrego – na przykład ten akurat wariant pozwala na skuteczną odporność przeciwko jakiemuś wirusowi czy bakterii. Ingerowanie w genom gatunku mogłoby spowodować, że można by zmodyfikować geny całej populacji. Ale wtedy stworzyłaby się populacja o małej zmienności genetycznej, a sama zmienność jest wartością. Z różnych źródeł wiemy, że te populacje, które są homogenne, nie posiadają różnorodności genetycznej, mają się źle. Jest duże ryzyko chorób genetycznych i podatność na infekcyjne czynniki.
Ingerencja w geny może spowodować objawienie się zupełnie nowego gatunku?
Oczywiście, jak się tego nauczymy! A to się wydaje coraz łatwiejsze. Przełomem, za co też była Nagroda Nobla, było opracowanie metod modyfikacji genomu, które są łatwe. Nie można wykluczyć, że za parę lat będą tabletki, zastrzyk, który się wstrzyknie raz, czy nawet coś wziewnego, co można rozpylić i stosować jako broń, co takie zmiany w genomie będzie wprowadzało. Po cichutku, bez widocznych objawów u człowieka. Kiedyś to było czyste science fiction, a teraz staje się całkiem możliwe.
Czy nauka czeka teraz na przełomowe rozwiązanie na przykład w medycynie, w związku z najnowszymi odkryciami w dziedzinie genetyki? Nad czym się teraz pracuje, co by mogło to przełomowe rozwiązanie przynieść?
Na polu genetyki wszyscy czekamy na udoskonalenie sekwencjonowania. Dziś już sekwencjonujemy bardzo sprawnie, ale to sekwencjonowanie nie jest doskonałe. Oparte jest na sekwencjonowaniu malutkich fragmentów, które czasem trudno złożyć w całość. Chciałoby się sekwencjonować tak nie tylko fragmenciki, ale całość, bez dzielenia na części. Dziś mamy taki system, że najpierw rozbijamy genom na małe fragmenty, każdy fragment sekwencjonujemy, potem składamy je z powrotem. Brak jest dobrych, tanich i powszechnych metod, które pozwalałyby przeczytać całość. Znów wrócę do przykładu z książką. Wyobraźmy sobie, że genom to książka. Teraz czytamy ją w taki sposób, że najpierw wyrywamy z niej wszystkie kartki, one fruwają na wietrze, mieszają się, po czym każdą kartkę czytamy i dopasowujemy jedną stronę do drugiej, składając w ten sposób książkę. Czasem to się udaje, a czasem nie, bo nie wiadomo, czy dana strona powinna być tu, czy tam. W praktyce stwarza to problemy i często nie potrafimy sobie z tym poradzić. Natomiast ideałem czytania książki jest czytanie strona po stronie. Tego nam brakuje. Nie powiem, że będzie to rewolucja na miarę sekwencjonowania genomu po raz pierwszy, ale w ciągu następnych kilku lat spodziewam się, że to nastąpi. Pacjentom, którzy nie uzyskali diagnozy z dotychczasowych badań genetycznych, a jest taka grupa, metoda takiego pełnego sekwencjonowania genomu na pewno dużo wniesie. W nowotworach z kolei problem jest taki, że z reguły jest on mieszaniną różnych sekwencji, nie ma w nim jednego rodzaju genomu, każda komórka ma inny genom – żeby je wszystkie naraz odpowiednio uchwycić, to też trzeba to sekwencjonowanie inaczej prowadzić. Mówi się tu o sekwencjonowaniu z pojedynczych komórek. Chodzi o to, aby badać genom nie całego guza, tylko genom pojedynczych komórek, aby uchwycić różnorodność, która jest w samym guzie. W onkologii to będzie przełomem i on już się dokonuje. Olbrzymią rewolucją pewnie natomiast będzie rozwój metod leczenia polegających na możliwości naprawy genomów. Istnieją tu zagrożenia, ale mam nadzieję, że zyski i zalety są większe, bo będzie można wyleczyć defekt genetyczny u pacjenta, a być może i u jego rodziców, aby nie przekazywali choroby kolejnym dzieciom.