Nagroda Nobla za mRNA to tryumf nauki nad pandemią
Wybitni naukowcy Katalin Karikó i Drew Weissman nagrodzeni nagrodą Nobla, odmienili oblicze medycyny i nauki. O tym, dlaczego ta nagroda jest istotna i jak badania nad terapeutycznym mRNA zmieniają nasze życie mówi prof. Jacek Jemielity, laureat Nagrody Fundacji na rzecz Nauki Polskiej za opracowanie chemicznych modyfikacji mRNA jako narzędzi do zastosowań terapeutycznych.
Co Pan pomyślał, kiedy usłyszał że tegoroczną nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny otrzymali Katalin Karikó i Drew Weissman?
Oczywiście środowisko naukowe zajmujące się terapeutycznym mRNA, chemią biologiczną oraz nowoczesną medycyną tego się spodziewało. Nagroda Nobla jest ukoronowaniem wieloletniej pracy Karikó i Weissmana, zwłaszcza biorąc pod uwagę, że technologia mRNA znalazła zastosowanie w szczepionkach przeciwko COVID-19, takich jak te od Pfizera, BioNTech oraz Moderny. To właśnie w oparciu o wkład badań i odkrycia Karikó i Weissmana, udało się stworzyć skuteczne szczepionki. Wydaje mi się, że to właśnie Alfred Nobel miał na myśli, fundując swoją słynną nagrodę. To wyróżnienie dobitnie pokazuje, jak nauka może realnie zmieniać życie społeczeństwa; technologia mRNA w krótkim czasie dostarczyła szczepionki które pomogły wrócić do normalności całej naszej cywilizacji. Osobiście znam Katalin Karikó, co do Drew Weissmana, to nie mam z nim tak bliskiego kontaktu, niemniej również doceniam jego wkład i cieszę się, że ten obszar nauki, którym się zajmujemy został doceniony. Przyznam, że mnie osobiście wydawało się, że to musi się tak skończyć. I jak na standardy Komitetu Noblowskiego stało się to bardzo szybko. Biorąc pod uwagę to oczywiście, że Karikó i Weissman pracowali nad tym około 20 lat.
W czasie samej pandemii media sporo pisały o szczepionkach, próbując przybliżyć czytelnikom wiedzę na temat mRNA. Ale biorąc pod uwagę Pana badania nad modyfikacjami mRNA, to chyba nie ma lepszej osoby, która by to wyjaśniła.
By wyjaśnić, czym jest terapeutyczne mRNA, trzeba zacząć od tego, czym w ogóle jest mRNA, czyli informacyjny kwas rybonukleinowy. A jest to swojego rodzaju przepis na konkretne białko w naszych komórkach. Na każdym etapie życia naszych komórek i organizmu syntetyzowane są takie przepisy na białka. Białka są odpowiedzialne za dosłownie wszystkie funkcje naszego organizmu. Mechanizm syntezy białek jest uniwersalny dla wszystkich białek. Fragment genów w postaci DNA jest przepisywany na ten właśnie przepis, który mówi, jak ma w cytoplaźmie powstać białko, w jakiej sekwencji, o jakiej strukturze i funkcji. Od jakiegoś czasu naukowcy zastanawiali się, czy nie można tego wykorzystać do celów terapeutycznych. Możemy sekwencjonować mRNA kodujące wybrane białko i dostarczyć je z zewnątrz do komórki, aby wywołać efekt terapeutyczny. RNA jest cząsteczką, która nie jest trwała, ale musi spełnić wiele warunków, aby mogła ulec ekspresji, czyli żeby na bazie tego RNA powstało białko. Nad różnymi aspektami związanymi z tymi wyzwaniami pracowało kilkanaście, może nawet kilkadziesiąt grup badawczych, między innymi Katalin Karikó i Drew Weissman. Rzeczywiście, my również nad tym pracowaliśmy, ale nad innym aspektem tego badania.
Początkowo prace tegorocznych noblistów nie dotyczyły szczepionek przeciwko wirusowi, bo w momencie rozpoczęcia ich badań, tego wirusa jeszcze nie było. W jakim celu prowadzili więc te badania?
Terapeutyczne mRNA do czasu pandemii było rozwijane przede wszystkim w kontekście szczepionek przeciwnowotworowych. Chodziło tutaj nie o szczepionki prewencyjne, lecz lecznicze, które stosuje się w sytuacji, gdy pacjent jest już chory i ma zdiagnozowany nowotwór. Celem badań było nakierowanie układu immunologicznego na komórki nowotworowe, aby móc je rozpoznawać i niszczyć. Jednak dokładnie ten sam mechanizm można wykorzystać do nakierowania układu immunologicznego na walkę z innymi patogenami, takimi jak wirusy. W rzeczywistości wirusy są znacznie prostszym przeciwnikiem niż nowotwory. Kiedy wybuchła pandemia, stało się oczywiste, że tę technologię można zastosować do walki z koronawirusem. To, co zaskakuje, to tempo, w jakim to się dokonało. Było to możliwe głównie dlatego, że ta technologia była już rozwijana przez ponad 30 lat i była w odpowiednim momencie swojego rozwoju, aby mogła być skutecznie użyta w walce z wirusem. W związku z tym można powiedzieć, że była to doskonała konwergencja naukowych wysiłków i odpowiedniego momentu w historii, co pozwoliło na tak szybkie opracowanie skutecznych szczepionek.
Jakie konkretne odkrycia dokonane przez Karikó i Weissmana stanowiły podstawę do opracowania skutecznych szczepionek mRNA przeciwko koronawirusowi?
Moim zdaniem ich najważniejszym odkryciem było to, że zauważyli, iż mRNA wytworzone w probówce nie działało tak, jak byśmy tego oczekiwali w komórkach ludzkich. Rozpoczęli badania nad tą obserwacją. W mRNA przepis na białko kodowany jest przez cztery nukleotydy, czy też przez cztery litery, które następnie ulegają translacji na sekwencję aminokwasową białek. Jedną z tych „liter” w tym kodzie jest urydyna. Nasz układ immunologiczny mówiąc kolokwialnie, reaguje nerwowo na zbyt dużą ilość urydyny w mRNA. Karikó i Weissman próbowali znaleźć rozwiązanie, aby zastąpić urydynę czymś innym, co nie zmieniałoby kodu genetycznego, ale obniżałoby reaktogenność mRNA. Zaproponowali różne modyfikacje nukleotydów, wśród nich pseudourydynę. Pewien analog tej pseudourydyny został zastosowany w szczepionkach. Dzięki temu mRNA dostarczone z zewnątrz nie jest rozpoznawane przez nasz układ immunologiczny jako obce, co pozwala na produkcję wystarczającej ilości białka bez nadmiernych reakcji immunologicznych. To było kluczowe, aby w szczepionkach przeciwcovidowych można było zastosować wystarczająco wysoką dawkę, która była tolerowana przez nasz układ immunologiczny. Ta dawka pozwoliła na wytworzenie wystarczającej ilości białka kolca (Spike protein), które zostało wykorzystane do wytrenowania układu immunologicznego do rozpoznawania białka koronawirusa, a nie samego mRNA. W ten sposób nasz układ immunologiczny był przygotowany do walki z wirusem. Chciałbym jednak dodać, że potencjał technologii mRNA jest znacznie większy niż tylko szczepionki przeciwwirusowe. Obejmuje on również inne dziedziny medycyny, w tym intensywnie badane szczepionki przeciwnowotworowe w badaniach klinicznych.
Tu wyprzedza Pan moje pytanie, bo właśnie chciałam zapytać o potencjał zastosowania technologii mRNA w przyszłości.
Potencjał tej technologii jest ogromny. Można wykorzystywać mRNA również w przypadkach chorób, gdzie źródłem problemu jest brak konkretnej postaci białka, które albo nie powstaje w komórkach, albo jest produkowane w formie zdefektowanej. W takich przypadkach dostarczanie mRNA z zewnątrz może pomóc w przywróceniu prawidłowej formy danego białka. To może dotyczyć rzadkich chorób genetycznych, takich jak mukowiscydoza czy dystrofie mięśniowe, a także chorób metabolicznych, jak fenyloketonuria. Jednak potencjał mRNA sięga dalej i obejmuje również precyzyjną edycję genomu za pomocą technologii CRISPR-Cas9, która została uhonorowana Nagrodą Nobla z chemii kilka lat temu. We wszystkich tych zastosowaniach wynalazek Karikó i Weissmana może być użyty. Jeśli chodzi o szczepionki prewencyjne przeciwwirusowe, możemy się spodziewać, że wkrótce pojawią się szczepionki przeciwko innym wirusom, takim jak grypa czy wirus Zika. Trwają również badania nad szczepionkami przeciwnowotworowymi, szczególnie u pacjentów, którzy już mają nowotwór. Najlepsze wyniki osiągane są dzięki podejściu spersonalizowanemu. Oznacza to badanie genetyczne nowotworu i projektowanie szczepionki dostosowanej do konkretnego pacjenta, uwzględniającej mutacje obecne w jego komórkach nowotworowych. To podejście jest bardziej skuteczne, ale nowotwory są bardzo zróżnicowane, a niektóre komórki mogą mieć inne antygeny niż pozostałe, co komplikuje terapię. Warto jednak zaznaczyć, że wyniki badań nad terapią przeciwnowotworową przy użyciu mRNA publikowane w renomowanych czasopismach naukowych dają nadzieję na przyszłość i możliwość skuteczniejszego leczenia różnych typów nowotworów.
Wspomniał Pan, że osobiście poznał noblistkę Katalin Karikó. Czy mógłby Pan przybliżyć tę postać? Wiadomo, że w latach 80. uciekła z komunistycznych Węgier, wyemigrowała do USA.
Katalin Karikó to niezwykle inspirująca osobowość naukowa, ale jako emigrantka miała bardzo trudne początki. Jej pomysł wykorzystania mRNA do celów terapeutycznych był kwestionowany. Zresztą ja sam również tego doświadczyłem, ponieważ zajmuję się tą dziedziną od 20 lat i słyszałem od profesorów zarówno w Polsce, jak i za granicą, że to ciekawa dziedzina, ale mRNA nigdy terapeutykiem nie zostanie. Ona również to słyszała, tylko że musiała stawić czoła jeszcze większym wyzwaniom. Jako emigrantka, osoba z obcego kraju, musiała udowodnić swoją wartość na amerykańskich uczelniach, na których pracowała. Była nawet zmuszona do zmiany tematyki badawczej, a dodatkowo zmagała się z poważnymi problemami zdrowotnymi. Musiała więc wykazać się niezwykłą determinacją, żeby osiągnąć to, co osiągnęła. Współpraca z Drew Weissmanem pozwoliła jej na realizację naukowych marzeń. W prywatnym kontakcie jest to bardzo ciepła, zwyczajna, prostolinijna osoba. Była w Polsce jako młoda dziewczyna i czuje do Polski sympatię. Zresztą, gdy niedawno organizowaliśmy konferencję mRNA, zaprosiłem ją, by przyjechała do nas ze specjalnym wykładem. Napisała jednak, że przeprowadza się z powrotem do Stanów Zjednoczonych, bo przez jakiś czas pracowała w firmie BioNTech. Tłumaczyła, że urodziła się jej wnuczka, więc chce być bliżej rodziny i nie będzie już tak często podróżować do Europy. Karikó jest znana jest też z tego, że zawsze mówi to, co myśli nie bawi się w dyplomację. Kiedy na konferencji ktoś próbuje naciągać jakąś teorię, zdecydowanie mówi, ze ona uważa inaczej i przedstawia swoje argumenty oparte na swoich badaniach.
Ciekawy jest początek jej współpracy z Weissmanem, bo poznali się podobno przy kserokopiarce?
Jej współpraca z Weissmanem dotyczyła cały czas badań nad mRNA. Jej prace sięgają 2005 roku i obejmowały badania nad receptorami odpowiedzialnymi za rozpoznawanie obcych RNA. To stanowiło podstawę dla jej późniejszych propozycji związanych z pseudourydyną. Jej prace w nauce są spójne i powiązane ze sobą. Trudno wskazać jedną konkretną pracę, w której dokonał się ten przełom, ale Komitet Noblowski wskazał na pracę z 2015 roku. Niemniej jednak wszystkie jej badania z ostatnich 20 lat przyczyniły się do rozwoju tej dziedziny i zasłużyła na Nagrodę Nobla.
Panie profesorze, w kontekście tegorocznej Nagrody Nobla, jakie znaczenie mają pańskie badania?
Nasze badania koncentrowały się na doskonaleniu trwałości mRNA oraz zwiększaniu efektywności translacji, co stanowi istotny element w badaniach nad mRNA, podobnie jak to, co osiągnęli Weissman i Karikó. Nasze najważniejsze, najbardziej znane prace, koncentrują się na ochronie końca 5' mRNA przed degradacją. Dzięki temu mamy możliwość wydłużenia trwałości mRNA, co jest istotne, ponieważ naturalnie jest to cząsteczka krótko żyjąca. Dzięki naszym modyfikacjom, mRNA może utrzymywać się w komórkach dłużej, co umożliwia produkcję większej ilości białka. Jeden z naszych wynalazków został licencjonowany przez BioNTech i mógł znaleźć się w szczepionce antycovidowej BioNTech-u i Pfizera, ale się nie znalazł.
Dlaczego?
Mogę tylko spekulować, dlaczego tak się stało, bo nie mam pełnej wiedzy. Myślę że główną przyczyną było to, że te szczepionki trzeba było wytwarzać na bardzo dużą skalę, bo olbrzymia liczba ludzi otrzymała szczepienia. Szczepionki były więc produkowane na olbrzymią skalę. Nasze modyfikacje dają lepsze wyniki, ale jest to technologia, która nie da się tak łatwo przeskalować na olbrzymią skalę. Przypuszczam, że to były te powody. Niemniej BioNTech wykorzystuje nasz wynalazek w kilkunastu badaniach klinicznych nad szczepionkami przeciwnowotworowymi. Gdyby nasz wynalazek został wykorzystany w szczepionkach covidowych, to wcale nie jest wykluczone, że moglibyśmy być rozważani na równi z osiągnięciami Kariko i Weissmana. Ale fakty są takie, że to ich wynalazek został użyty i to w obydwu szczepionkach. Dla mnie jest to oczywiście znakomity wybór. Warto tu też wspomnieć o szefie BioNTech - Ugur Sahin jest wizjonerem i od początku, kiedy naukowcy zaczęli tylko rozważać mRNA jako terapeutyk, wierzył w to i robił wszystko, żeby to tego doprowadzić. Myślę że Ugur Sahin może się czuć pominięty; gdyby znalazł się jako trzeci nagrodzony Noblem, to, uważam, ta nagroda byłaby jeszcze sprawiedliwsza.
Można też powiedzieć, że to mógł być Pan, prawda?
Mówimy o sytuacji hipotetycznej, która się nie zdarzyła, więc możemy gdybać, ale to nie zmienia faktu, że…
...ale to znaczy, że ten Nobel wciąż jest przed Panem?
Naukowcy nie powinni myśleć w ten sposób. Nagroda Nobla to wyróżnienie, na które zasługują wielu naukowców, ale każdego roku może ją otrzymać tylko jedna, maksymalnie trzy osoby. Istnieje wielu naukowców, którzy zasługują na uznanie za swoje osiągnięcia. Jeśli chodzi o tegoroczną Nagrodę Nobla, to naprawdę nie mogę sobie wyobrazić lepszego wyboru, który by lepiej pokazywał, jak nauka może być natychmiast użyteczna dla społeczeństwa. Dla mnie samo to, że Komitet Noblowski docenił dziedzinę, którą rozwijaliśmy z trudem, jest ogromnym wyróżnieniem. Nadal będziemy się nią zajmować, ponieważ mamy nowe pomysły, a niektóre z nich naprawdę świetnie działają. Rok temu otrzymaliśmy grant i od tego czasu realizujemy projekt tzw. Wirtualnego Instytutu Badawczego, który skupia cztery jednostki akademickie. Zajmujemy się czymś takim jak cyrkularne mRNA, czyli takim, które tworzy pętlę, eliminując tym samym dwa słabe punkty, co pozwala na utrzymanie RNA w komórkach jak najdłużej. To istotne, zwłaszcza w przypadku chorób rzadkich i szczepionek przeciwnowotworowych, gdzie potrzebujemy większej ilości białka. Naszym zadaniem jest robić to jak najlepiej potrafimy, a być może kiedyś zostanie to docenione. Jednak nie mówimy o Nagrodzie Nobla, ponieważ jest to bardzo złożony temat. W przyznawaniu Nagrody Nobla brane są pod uwagę różne czynniki, w tym lobbing, i trzeba umieć o to zabiegać. Wydaje mi się, że w Polsce jeszcze nie umiemy tego robić. Natomiast uważam, że osiągnięcie Karikó i Weissmana samo się broniło, nie wymagało specjalnych zabiegów, ponieważ wszyscy na własne oczy widzieli, że te szczepionki pomogły nam wrócić do normalności, mimo że teraz pewnie pojawią się antyszczepionkowcy twierdzący, że te szczepionki nie miały znaczenia, albo że za 10 lat wyrosną nam skrzydła. Na tym poziomie dyskusja nie ma sensu.
Jakie znaczenie ma ta nagroda dla naukowców i dla społeczeństwa jako całości, nie tylko w kontekście walki z pandemią, ale również w kontekście przyszłych wyzwań? Czy oznacza to, że teraz niektórzy profesorowie nie będą już kwestionować tego, czy mRNA ma przyszłość? I czy dzięki temu będzie więcej funduszy na badania?
Pandemia była doskonałym przykładem siły nauki, i wydawało się, że pozostawi trwały ślad w społeczeństwie. Niestety, wydaje mi się, że tak nie jest. Jeśli ten przykład nie wywołał rewolucji w myśleniu społeczeństwa, to Nagroda Nobla na pewno tego nie uczyni. Dziś o tym porozmawiamy, jutro od czasu do czasu wspomnimy, ale uważam, że pandemia miała znacznie większy wpływ na naszą wyobraźnię niż Nagroda Nobla. Niemniej jednak, wciąż mamy czego się nauczyć jako cywilizacja, dzięki temu doświadczeniu. Oczywiście zawsze chcielibyśmy, aby ta wiedza była trwalsza i żeby efekty naszych badań były lepsze. Nagroda Nobla jest ważna, ponieważ przyciąga uwagę mediów i jest to jej główna rola: dotrzeć do społeczeństwa i uświadomić nam wszystkim, że nauka to nie tylko zabawa dla dorosłych dzieci w laboratoriach. Nauka naprawdę zmienia i poprawia nasze życie. Warto byłoby również, żeby politycy zdawali sobie z tego sprawę i żeby wspierali naukę na światowym poziomie poprzez odpowiednie finansowanie. To moje marzenie, aby w Polsce również bardziej doceniano naukę. Być może powinniśmy się uczyć od górników – oni, gdy chcą zrealizować swoje cele, przyjeżdżają pod Sejm, palą opony i chwilę później mają to, co chcą. Naukowcy pod tym względem są fatalni – nigdy nie spalili pod Sejmem żadnej opony.